日前，未知君、深圳市前海蛇口自贸区医院以及南方科技大学团队合作科研成果《Human-derived fecal microbiota transplantation alleviates social deficits of the BTBR mouse model of autism through a potential mechanism involving vitamin B6 metabolism（编者译：肠道菌群移植通过调节维生素B6代谢的潜在机制缓解自闭症小鼠模型的社交障碍）》，在mSystems（JCR分区：Q1, 影响因子：6.4）正式发表。该成果揭示了FMT治疗或有助于自闭症谱系障碍（ASD）患者的社交行为改善。

自闭症谱系障碍（后简称：ASD）是一种异质性十分显著的神经发育疾病，其特征是受遗传/环境风险因素影响的社交行为障碍和重复刻板行为，目前美国FDA仅批准利培酮与阿立哌唑治疗ASD患者的易怒和攻击性行为。针对ASD核心症状，如社交障碍和重复刻板行为，目前临床治疗仍然面临挑战，缺乏特效药物。越来越多的研究表明，FMT肠菌移植治疗对缓解自闭症症状具有积极作用，但其机制尚不明晰。在此次研究中，未知君与南方科技大学、深圳市前海蛇口自贸区医院团队联合了微生物组学与代谢组学的数据，利用生信分析+动物模型验证的手段，完善了FMT治疗改善ASD症状的潜在机理，发现的关键菌种和化合物也将有助于改进FMT产品设计，为未知君后续FMT的供体筛选以及工艺改进提供重要思路和方向。

为了验证FMT治疗对ASD症状的缓解效果，研究团队将来自健康成年男性捐赠者的肠道微生物移植到ASD疾病模型BTBR小鼠体内，并设计了一系列行为学测试验证其药效。其中三箱社交测试（3-Chambered Social Test）结果显示，与模型组小鼠相比，FMT治疗后的BTBR小鼠的社交缺陷得到改善，表现出与正常小鼠相似的社交行为。这说明，来自健康人的肠道菌群能够改善BTBR小鼠的社交缺陷。

BTBR T+ltpr3tf/J（简称BTBR）小鼠是一种近交系小鼠，因其展现出与ASD患者类似的社交障碍、重复刻板行为和异常的超声波发声，被广泛认可为研究ASD的动物模型。这些小鼠还具有与ASD相关的脑结构和免疫生化指标异常，为研究提供了重要的生物学特征。BTBR小鼠的遗传稳定性使其成为实验研究中可重复性高的工具，在药物筛选和基因治疗策略研究中发挥着重要作用。

基于上述现象，可以推测菌群移植给ASD小鼠肠道带来的“新生力量”让小鼠发生了“性格”的转变。那么这一推测是否有足够的科学数据作为支撑呢？研究团队指出，经过FMT治疗后，小鼠的肠道菌群多样性明显增加，菌群的整体结构也发生了改变；其中，高丰度的优势菌种与未经治疗的以及正常的小鼠截然不同。在将是否进行FMT治疗的小鼠进行比较后，研究人员找到了23个显著差异的菌种，其中Parabacteroides, Alistipes和Bacteroides等多个菌属均与先前ASD相关报道一致；在功能分析中鉴定到多条差异通路，尤其“pyridoxal 5'-phosphate biosynthesis I（磷酸吡哆醛生物合成）”通路在治疗后的小鼠中显著富集，并且Bacteroides属中的多个菌种参与其中。

Pyridoxal 5'-phosphate (PLP) 作为维生素B6的活性形式，在神经递质的合成中起着重要作用。PLP作为多种酶的辅酶，参与了氨基酸的代谢过程，其中包括了神经递质的生物合成。例如，多巴胺、血清素（5-羟色胺）、去甲肾上腺素、γ-氨基丁酸（GABA）等重要的神经递质在合成过程中都需要PLP作为辅助因子来进行关键的代谢反应。南方医科大学高天明院士团队2020年发表在Microbiome的研究证实，肠道微生物可以介导维生素B6稳态并调节自闭症样的行为。

 “肠-脑轴”这一概念的核心是肠道微生物及其代谢产物。因此，研究团队还使用了代谢组学技术。肠道内容物代谢组分析结果证明了FMT治疗在减少有毒物质累积、增加对线粒体及神经健康有着保护性的代谢物方面起到了积极的作用，同时FMT还可能有助于调节肠道中色氨酸-血清素代谢以及谷氨酰胺/谷氨酸的平衡稳态。而在神经系统类疾病中，血液是肠-脑连接以及向大脑传递神经递质的重要桥梁，因此对血浆代谢物进行检测和分析更加必要，在这里，研究者明确了血液中与GABA信号和线粒体功能相关的代谢物发生了改变。

以上微生物组学和代谢组学的结论为FMT治疗改善小鼠ASD症状背后的机制提供了有力支撑，而整合多组学数据则更有助于阐明“菌群-代谢产物-社会行为”所蕴含的科学问题。研究者从不同的组学数据中提取出了微生物与代谢物之间的相关关系，发现血浆代谢物-吡哆醛关联到多个物种，包括Bacteroides (Phocaeicola) spp.，而吡哆醛是维生素 B6 的天然形式，它可以通过吡哆醛激酶转化为PLP，这一发现与之前微生物组学中的功能通路分析结果一致，表明多种能够合成PLP的Bacteroides在FMT治疗后的小鼠中富集。

鉴于维生素 B6 对于长链不饱和脂肪酸的代谢至关重要，而长链不饱和脂肪酸的代谢对正常线粒体功能具有关键影响，因此研究者有理由推测维生素B6的代谢可能会“弥补”FMT治疗为ASD小鼠带来的Bacteroides增加以及代谢和社交表型变化。而这一推测也在后续饲喂维生素B6的验证实验中得到了证实。因此，作者认为FMT治疗是通过调节宿主维生素B6 代谢，进而改善ASD小鼠社交行为的。有趣的是，本研究只关注特定供体对小鼠社交行为的改善，FMT 对刻板行为的改善可能遵循不同的作用机制。这也反映出在自闭症干预中供体选择的重要性。

这项研究为FMT对宿主维生素B6代谢的影响提供了新的线索，揭示了FMT在ASD治疗中的潜在机制，将为未知君FMT肠菌移植治疗解决方案引用于ASD提供重要科学支撑；本研究展示了生信多组学驱动关键菌和代谢物发现，对创新药物开发、FMT精准供体筛选、临床应用扩展和技术体系升级都有着巨大的指导意义。

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