日前，未知君资深科学家Antonio L.C. Gomes博士参与的一项重大科研课题，成果在国际顶级学术期刊细胞（Cell）杂志上发表。文章题为《High-resolution analyses of associations between medications, microbiome, and mortality in cancer patients（药物、微生物组、癌症患者死亡率间的高分辨率分析）》，通过对历史悠久的美国纪念斯隆凯特琳癌症中心超过1200位接受了异基因造血干细胞移植的癌症患者的长期用药、临床表现和肠道微生态动态的详细分析，识别出多种药物与病人肠道微生态动态反馈及临床表现的关联关系，并开发出一种算法，实现了对肠道微生态的药物响应，尤其是临床结果的进行高准确度预测。
异基因造血细胞移植（Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation，allo-HCT）是一种治疗血液系统疾病的方法，它通过将来自健康供体的造血干细胞移植到患者体内，以替代患者异常或受损的造血系统。移植过程中通常会伴随着一些风险和并发症，如移植物抗宿主病（GVHD）、移植失败、感染和移植相关的毒性等。同时，接受allo-HCT患者在整个治疗过程中表现出的肠道微生物群组成失衡与死亡风险的增加有关。
近年来，越来越多的研究表明，肠道微生物群落紊乱可能与接受异体移植术的疗效及预后高度相关。其中，在异体移植前后的各种药物暴露可能是导致微生物群落被破坏的主要原因之一，如抗生素的使用。但事实上，非抗生素药物也可导致明显的肠道微生物群落变化，而目前仅有的几项关于药物暴露和微生物组结构的创新性研究主要集中在健康人群体上，缺乏疾病人群的可靠的数据集进行深入的探讨和验证。因此，本研究旨在通过一个大型异基因造血细胞移植（allo-HCT）患者队列，采集队列人群多达62种药物的详尽暴露记录和每日的粪便样本测序数据，为研究allo-HCT患者非抗生素药物暴露下的肠道微生物结构动态变化提供了重要机会。
据文章介绍，研究者通过开发和应用一种新的计算模型——PARADIGM （parameters associated with dynamics of gut microbiota，肠道微生物群落动力学参数），解开了药物暴露与微生物组成变化之间的关系。首先，通过对肠道微生物数据进行tSNE降维聚类，确定了10个不同的微生物类群，每个类群都有其特征微生物，并且不同类群的组成结构会随着HCT时间的推移发生变化，由此证明了allo-HCT患者的肠道菌群是高度动态的，同时环境因素（如药物暴露、细菌间的生态关系）有助于肠道微生物群落的稳定。
接着，本文巧妙地以动态变化的微生物类群作为目标，利用逻辑回归模型， 构建了一种微生物组与药物暴露的预测模型（PARADIGM），并观察到几种非抗生素药物，包括泻药、止吐药和阿片类药物（一类止痛药的总称），与肠道微生物组的变化高度相关。通过计算细菌反应评分（bacteria response scores）进一步发现这几种药物与潜在致病菌Enterococcus相对丰度的增加和α多样性的降低有关。
宏基因组的测序数据进一步证明，亚种竞争能够导致在allo-HCT期间优势菌株遗传趋同增加，这与抗生素暴露显著相关。作者还整合了药物与微生物组的相关性数据，利用药物暴露指标预测出了Enterococcus增殖较多的患者在allo-HCT后死亡风险增加。以上结果证明，药物-微生物组的关联数据集可以用来预测药物暴露后肠道微生物组的动态变化，以及allo-HCT 患者的临床结果。
当前的其他预测模型主要关注点集中在抗生素的使用上，而本研究则基于患者的药物暴露信息，整合了药物-微生物组关联的PARADIGM模型，成功在两个队列上验证了模型对药物使用临床结果的预测效果，进一步高分辨率地揭示了人体药物暴露和肠道微生物动态变化间的生物学意义以及临床应用的可能性，还促进了许多来自其他类别药物暴露、微生物组学和临床结果的结合。同时，这一计算框架非常适用于纵向数据，未来很有可能适配于多种感兴趣的“环境”变量，例如饮食摄入量、不同暴露因子，甚至应用于关注药物-微生物组相互作用的其他疾病领域。
Antonio L.C. Gomes博士
Antonio L.C. Gomes博士，未知君资深科学家，在肠道微生态领域深耕多年，学术造诣深厚。Gomes博士在包括Nature，Science，NEJM（新英格兰医学杂志）在内的高水平期刊，共同发表学术论文七十余篇，自2018年以来总引用数超过2000次。Gomes博士主持未知君全球研发中心的药物研发工作及AI算法平台的应用；加入未知君之前，他先后在美国波士顿大学获得博士学位，在哥伦比亚大学从事博士后研究，以及在纪念斯隆凯特琳癌症中心从事肠道微生态对移植物抗宿主病（GVHD）及多种癌症的研究。
目前，依托于自主搭建的AI微生物组研究与产业转化平台，未知君在通过肠道微生态方式干预、治疗移植物抗宿主病（GVHD）等多种疾病方面，在科研、药物申报两条路径均处于全球领先水平。2021年，未知君代号为XBI-302的药物是亚洲第一个获得美国FDA临床IND批件的FMT药物管线（数据来源：Informa Pharma Intelligence），目前该药物的一期临床进展顺利，有望于近期进入临床二期。
自2022年起，未知君开发AI+FMT“个性化肠道微生态精准治疗”项目，通过临床科研合作、共建FMT治疗室等方式，与医院、大健康机构展开合作，为慢性疾病患者和亚健康人群，提供肠道全面、个性化的健康解决方案。持续、高质量的科研成果产出，体现了未知君过硬的AI+BT平台技术实力，也为“个性化肠道微生态精准治疗”项目的推进提供了丰厚的科学储备。
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